故事背景设定在古日本的室町时代中叶，经历了应仁、文明等动乱之后，当权的足利幕府的威信大幅动摇，是个君不君臣不臣的时代。武士醍醐景光梦想称霸乱世，但苦于实力的差距和灾的降临，便选择将尚未出生的儿子献祭给 48 个魔神。孩子出生后，缺了 48 个器官，被抛入河中。幸运的是，孩子被医生寿海救起，寿海为其制作了义眼、义肢等补足了身上所缺乏的部位，并抚养他长大。由于孩子的特殊体质，使得他非常容易引来恶灵，寿海教他保护自己的能力。在百鬼丸一次杀中，他和寿海知道了只有杀魔神才能恢复器官，于是孩子决定离开养父去寻找安身之处，临行前寿海给他起名为百鬼丸。百鬼丸在旅途中遇上了自称大盗的少年（在第四卷中得知其实是女生）盗贼多罗罗，之后两人一起展开了与妖怪战斗的冒险，百鬼丸不断杀魔神，试图夺回自己被夺走的身体器官。
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